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    病例報告|酪氨酸羥化酶基因新型突變所致多巴反應性肌張力障礙1例

    發表者:耿鑫 人已讀

    病例報告|酪氨酸羥化酶基因新型突變所致多巴反應性肌張力障礙1例

    酪氨酸羥化酶基因新型突變所致多巴反應性肌張力障礙1例

    儲建敏吳蕾江璐璐王永利陳蔚欣陳玲

    中山大學附屬第一醫院神經內科

    摘 要 多巴反應性肌張力障礙臨床罕見,發病率低。本文報告 1例酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)基因新型突變致多巴反應性肌張力障礙患者的臨床資料,為臨床診治提供參考?;颊邽?9歲女性,肢體震顫伴手足姿勢異常19年,兒童期急性起病,慢性加重,主要表現為四肢震顫,行走時足尖著地及雙手肌肉痙攣,癥狀存在晝夜波動性特點。查體可見雙上肢輕微姿勢性及靜止性震顫?;驒z測提示患者TH基因EXON9 C.943G>A錯義突變(遺傳自父親)及TH基因EXON8 C.851A>G錯義突變(遺傳自母親)的雜合突變,C.851A>G 位點既往未見報告。予小劑量左旋多巴治療,患者癥狀明顯改善。分析該病例特點及文獻回顧表明,多巴反應性肌張力障礙患者診斷主要依賴于基因檢測,且不同的臨床表型對左旋多巴反應不同。

    關鍵詞

    多巴反應性肌張力障礙;酪氨酸羥化酶;基因檢測;基因突變;新型突變;雜合突變;隱性遺傳

    多巴反應性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia, DRD)是由多巴胺合成通路遺傳缺陷引起的疾病[1-3]。DRD的主要致病基因為編碼三磷酸鳥苷環化水解酶(guanosine triphosphatecyclohydrolase, GTPCHI)的GCHI基因,呈常染色體顯性或隱性遺傳[4-6]。其次為編碼酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)的TH基因和編碼墨蝶呤還原酶(sepiapterin reductase, SPR)的SPR基因,均呈常染色體隱性遺傳[7-8]。我國DRD患者中TH基因最常見的突變是p.Arg233His(突變頻率為21.4%)和p.Gly247Ser(突變頻率為21.4%)[9]。本文報告1例散發DRD病例,該病例為TH基因復合雜合變異所致,其中基因位點既往曾有報告,但其突變形式為新型突變。


    1 臨床資料


    1.1 病例資料 患者,女,29歲,體質量70 kg。因“肢體震顫伴手足姿勢異常19年”于2019年1月6日就診于我院?;颊哂?000年(10歲)緊張時出現四肢震顫,伴行走困難。心情平靜后緩解。此后持物時亦有震顫,緊張時明顯,早晨起床后癥狀較輕,入睡后消失。癥狀逐漸加重,可伴雙側手指屈曲呈爪樣,活動手指可緩解;久行后出現雙足跖屈、足尖著地,休息后改善。2009年患者出現行走時右側拖步,遂于外院就診,考慮“帕金森病”,予以“多巴絲肼62.5 mg每日1次,苯海索1 mg每日1次”藥物治療,癥狀基本緩解,此后維持該用藥方案8年。2017年患者癥狀加重,震顫頻率較前增多,右側拖步較前明顯,無伴手足姿勢異常,于當地醫院調整用藥(具體方案不詳)后好轉。2019年癥狀再次加重,并至我院門診就診。病程中,患者無肢體麻木無力、肌肉萎縮、言語及吞咽困難等,無智能減退、嗅覺減退、幻覺、妄想、睡眠障礙等。既往史:發現結節性甲狀腺腫數月,甲狀腺功能正常。否認服用氟桂利嗪、吩噻嗪、利血平、曲美他嗪等藥物。個人史無特殊。未婚未育,月經史無特殊。家族史:排行第一,有一弟弟,父母、弟弟體?。▓D1)。否認家族成員近親婚配,否認存在相似癥狀家族成員。神經系統體檢:臥立位血壓正常,神清言利,顱神經查體無明顯異常。肌張力不高;無肌肉萎縮,四肢肌力5級;步態正常。雙側快速輪替運動稍欠靈活,雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗等共濟運動完成好。雙上肢輕微姿勢性震顫,雙上肢靜止性震顫。感覺系統查體未見明顯異常,雙側腱反射陽性(++),雙側病理征陰性。輔助檢查:血常規、電解質、肝腎功能、銅藍蛋白、甲狀腺功能無明顯異常?;颊吣XPET/CT顯示:腦18氟-多巴(18F-DOPA)顯像示雙側紋狀體多巴胺代謝未見明顯異常,提示雙側紋狀體多巴胺神經功能正常;腦葡萄糖代謝未見明顯異常?;颊吒改讣暗艿芪葱心XPET/CT。



    圖1

    患者家系

    1.2 基因檢測 對患者及其父母進行高通量測序(患者弟弟未行基因檢測)。鑒定出的致病基因突變位點,再通過Sanger測序在患者及其父母中進行驗證。用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管抽取患者及父母外周靜脈血各2 mL,采用QIAamp DNA提取試劑盒(QIAGEN公司)抽提基因組DNA,并測量其吸光度值及濃度。提取的DNA用DNA酶片段化后用磁珠法進行純化,隨后進行PCR擴增并連接上接頭序列,經TruSight One Sequencing Panel(illumina Inc, USA)兩次捕獲及純化,再經PCR擴增和純化后獲得最終文庫,在NextSeq500測序儀(illumina Inc, USA)對40個臨床相關基因(采用廣州金域醫學檢驗中心設計的肌張力障礙相關基因包)的外顯子區進行測序?;驒z測結果提示,患者存在TH基因EXON9 C.943G>A錯義突變及TH基因EXON8 C.851A>G錯義突變的雜合突變,患者父親TH基因EXON9 C.943G>A錯義突變,患者母親TH基因EXON8 C.851A>G錯義突變(圖2、3)。

    1.3 診斷與治療 通過患者的臨床表現、查體以及基因檢測結果,最終明確診斷為多巴反應性肌張力障礙。治療上予以多巴絲肼62.5 mg每日1次(早餐飯前1 h服用),并建議患者若夜間運動癥狀加重,可在晚餐前加用多巴絲肼62.5 mg。后續對患者進行了3年隨訪,末次隨訪時間為2022年2月24日。隨訪過程中,患者病情可控,震顫較前減少,服藥后未出現異動、開關現象及劑末現象等。

    2 討論


    本例患者存在肢體震顫及手足姿勢異常,且癥狀具有晝夜波動性,經小劑量左旋多巴治療有效且療效持續,符合DRD的臨床特點?;驒z測結果顯示,患者存在TH基因EXON9 C.943G>A錯義突變及TH基因EXON8 C.851A>G錯義突變。TH基因位于Chr11p15.5,編碼的TH為多巴胺合成限速酶[7, 10]。TH基因突變導致其酶活性降低,直接影響多巴胺及其下游產物的合成,從而引起一系列兒茶酚胺類物質缺少的臨床癥狀[11],如肌張力障礙、運動功能減退、動作遲緩、肢體僵硬、震顫、動眼危象、上瞼下垂等[12-15]。部分患者還可出現抑郁、睡眠質量降低等非運動癥狀[16]。2022年WEISSBACH等[17]研究發現,TH基因相關DRD多見于亞洲人群(57%)及歐洲白人(19%),且其中有32%的TH基因相關DRD患者有陽性家族史。左旋多巴對94%的TH基因相關DRD治療有效(平均治療劑量為208 mg/d或5.0 mg/kg/d)。WIJEMANNE等[18]TH基因相關性DRD分為A型及B型兩種類型:A型患者主要表現為錐體外系運動癥狀,對左旋多巴反應良好;B型臨床癥狀較為嚴重,起病年齡更早,以明顯的運動發育遲緩、喂養困難、肌張力異常為主要表現,且對左旋多巴反應較差,幾乎均伴隨智能、運動發育問題。結合本病例特點,患者可歸類為A型。根據2021年的一項研究,TH基因突變引起的DRD患者需要個體化治療方案[19],本例患者左旋多巴治療劑量為50 mg/d,即0.71 mg/kg/d,患者癥狀控制良好。


    本病例中的C.943G>A位點突變,首次在酪氨酸強化酶缺乏癥患者中報告[20]。隨后我國一項家系研究表明,該基因突變可導致家族性DRD[21]。此后的研究發現,存在該基因變異的DRD患者多表現為嬰幼兒起病,可有四肢無力、智能發育遲緩、肌張力障礙、對小劑量左旋多巴反應較好等臨床特點[22-23]。另一突變位點C.851A>G會導致相關基因編碼的蛋白第284位氨基酸由谷氨酸轉為甘氨酸,但目前與之相關的臨床病例尚未見文獻報告,故該基因突變是否具有致病性有待進一步研究。

    既往歐洲及我國文獻報告TH基因相關DRD的最熱門突變位點為C.698G>A,C.457C>T突變頻率為第2位[7, 22, 24]。其中C.457C>T可能為中國人TH基因的熱點突變,并且該位點與不良預后有關,如起病年齡小于1歲,且有該位點突變,臨床預后可能不佳,具體原因有待進一步研究[22]。本例患者的突變位點為C.943G>A及C.851A>G,既往文獻尚未發現C.943G>A位點突變與臨床預后的關系,C.851A>G位點突變目前尚無報告。在隨訪中,本患者癥狀控制尚平穩,有輕微運動遲緩,不影響生活。

    綜上所述,DRD是一種遺傳性肌張力障礙疾病,臨床上表現為肌張力障礙的疾病多種多樣,遺傳學檢測有利于早期明確診斷。TH基因變異所致DRD臨床表型分為A型與B型兩類,需通過患者的臨床表現、起病形式及長期隨訪來確定。對于TH基因突變的患者來說,A型患者對左旋多巴有更好的反應。

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    發表于:2023-12-13

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