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    醫學科普

    胰腺實性假乳頭狀腫瘤臨床病理學特征

    發表者:韋祿勝 人已讀

    1、概述

    胰腺實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumor of the pancreas, SPTP,or solid-pseudopapillaryneoplasm,SPN)是胰腺較為罕見的腫瘤,1959年由Frantz等首先報道,當時稱為胰腺乳頭囊性腫瘤(papillary cystic tumor of the pancreas),占胰腺原發性腫瘤1%-2%,占胰腺囊性腫瘤10%-15%,其發生具有非常顯著年齡與性別特征。曾有多種命名,包括胰腺實性乳頭狀上皮腫瘤、低度乳頭狀腫瘤、乳頭狀囊實性腫瘤、囊性-實性腫瘤和Frantz瘤等種, 這些命名分別從不同角度描述形容該腫瘤病理形態形態學特征。直到1996年WHO才正式統一命名為SPTP,2000版WHO將其分為交界性腫瘤和實性假乳頭狀癌,而2010版WHO則重新定義將其直接歸入惡性腫瘤。隨著近年來該腫瘤發病率的不斷增加,人們對其認識不斷深入,同時在診斷和鑒別診斷方面也開展了很多相關研究,取得了一定的研究進展。筆者復習國內相關文獻,將其臨床特征及病理形態學特征和免疫表型結果,臨床治療及預后,現復習如下,望能提高對該腫瘤的認識,減少臨床誤診或漏診情況。

    2、臨床表現

    SPTP臨床上非常罕見,占胰腺外分泌腫瘤0.17%-2.70%。文獻報道以亞洲和美國非裔較為多見,高發人群主要包括青春期及年輕女性,發病年齡18-35歲,大多集中在30歲左右,其中約1/3為處于青春期女孩,兒童發病率為20%-25%,老年女性和男性發病極少見。男女比為1:10,男性發病年齡偏大。該腫瘤在胰腺任何位置都可發生,但胰尾略多見,其次是胰體尾部,也有報道多在胰頭。偶見鄰近器官浸潤,可轉移到肝、肺和皮膚等部位。偶有報道原發于胰腺外SPT (extrapancreatic solid pseudopapillary tumor,ESPT),如肝臟、肺、結腸、腹膜后、卵巢、睪丸及腸系膜等部位。

    臨床表現可無明顯癥狀或僅有上腹部不適,但缺乏特異性;腫瘤壓迫胃腸道產生惡心、嘔吐等癥狀,偶見腫瘤破裂引起腹腔出血或急腹癥。實驗室血清學檢查肝腎功能、凝血功能、電解質、降鈣素原 ( PCT)、血淀粉酶 (AMS)、腫瘤標記物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮抗原 (Scc) CA19-9、CA125、CA50、CA153等多為正常值。偶有文獻報道因AMS升高而誤診為急性胰腺炎后確診為SPTP。

    目前診斷SPTP主要手段是影像學檢查,腹部CT、B超、MRI可顯示胰腺或腹膜后占位性病變,其影像學主要特點是腫塊呈低密度,囊實混雜,邊界清晰,可見鈣化,少有胰管或膽管擴張。CT表現平掃示單發的邊緣尚清的圓形或類圓形包膜完整低密度影,大多呈囊實性混雜病灶,內部有變性、鈣化、出血、壞死等征象;B超表現為胰腺區可查單發低回聲腫物,密度不均勻,內部回聲不均,可有無聲區,血運不豐富;MRI在探查腫瘤內部組織結構方面有很大優勢,如腫瘤包膜狀態、是否囊性變、是否內部出血等情況。影像學術前檢查大多能對腫瘤作準確定位,但一般難以確定病變性質, 需與其他胰腺腫瘤或囊性普通病變相鑒別, 內鏡超聲(EUS)引導下腫瘤細針穿刺活檢 (FNA) 是診斷SPTP可靠手段,但屬于有創操作且操作難度大,并發癥多,臨床上較少采用。

    3、病理形態學特征

    肉眼觀SPTP腫瘤通常較大,常為單發圓形或橢圓形,有假包膜囊實性混合性腫塊,包膜多較完整,腫瘤切面呈非均質表現,由灰黃及灰紅色實性區域和暗紅色囊性區域組成,囊性結構罕見,??梢姵鲅c壞死。腫瘤質地較軟,常有包膜或纖維組織分隔。

    鏡下觀SPTP鏡下具有多種組織學結構,腫瘤由囊性區、實性區、假乳頭區、退變區按照不同比例混合而成,包膜纖維性厚薄不均。腫瘤細胞退變脫落后形成囊性區,囊腔大小不等,微囊或大囊腔均可見,周圍腫瘤細胞呈小梁狀或腺泡狀等形態排列,??梢姴煌潭瘸鲅?、壞死及黏液樣變性;實性區腫瘤呈片塊狀或彌漫分布,被纖細小血管分隔,且該血管周圍常呈透明變性, 腫瘤細胞形態大小較一致,圓形或橢圓形,胞質豐富且染色較淺,胞核卵圓形,居中常見核溝,核仁一般不明顯,核分裂象罕見;假乳頭區可見瘤細胞被周圍纖細的纖維血管分隔包繞復層排列形成特征性的假乳頭狀結構,為該腫瘤診斷重要形態學特征。

    SPTP免疫組化標記物如Vimentin、β-catenin、α-1-抗胰蛋白酶(α-1-antitrypsin,AAT)、NSE、CyclinD1、CD10、CD56、PR等均陽性表達,而CgA、外分泌胰酶、雌激素受體-α(estrogen receptor-α,ER-α)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、EMA等為陰性。最新文獻研究認為CD99在腫瘤細胞質內點灶狀陽性表達為其特征性。目前有人推薦將β-catenin、E-cadherin、CD10、CgA、Vimentin等用作診斷一組核心抗體。

    TFE3屬于轉錄因子(microphthalmia-associated transcription factor,MiT)家族成員,包括4個癌基因:MITF、TFEB、TFE3 和TFEC等,其中TFE3基因還參與溶酶體、自噬體生物合成及細胞碎片清除。最近研究發現TFE3在SPTP中呈腫瘤細胞核陽性是其獨特免疫表型,聯合檢測TFE3+β-catenin+CD10可作為診斷SPTP重要標記。TFE3在SPTP表達對于診斷及鑒別診斷有重要意義,但FISH檢測并無染色體易位,其確切機制尚待更進一步的分子基因學研究。

    4、鑒別診斷

    由于SPTP缺乏特異性輔助診斷指標,易與其他胰腺腫瘤混淆,包括以下胰腺良惡性腫瘤。

    ①胰腺高分化神經內分泌瘤( neuroendocrine tumor,NET):多見于青年女性,好發于胰腺尾部,增強CT腫瘤多呈明顯強化,此類腫瘤常缺乏廣泛出血、假乳頭狀結構及退行性病變,有明顯血管間質。臨床表現常有內分泌紊亂癥狀。NET鏡下常排列成特定結構,包括緞帶、條索、腺樣、實性等多種結構,免疫組化特征內分泌標記物CgA、Syn、NSE等常彌漫陽性,此外最重要是NET腫瘤細胞β-catenin和Ecadherin呈現明確細胞膜陽性,而SPTP顯示β-catenin細胞核/質陽性而E-cadherin陰性。Claudin蛋白屬于完整的緊密連接膜蛋白家族成員,在維持上皮細胞極向、黏附性和細胞旁通透性中起重要作用,與細胞某些功能失常和腫瘤發生密切相關。近年來有學者發現Claudin5和Claudin7可以用來鑒別胰腺SPTP和NET,建議聯合檢測Claudin5、β-catenin、CD10和Claudin7有助于診斷和鑒別診斷SPTP和NET。

    ②腺泡細胞癌(acinar cell carcinoma,ACC):該腫瘤更常見于男性,與周圍正常組織分界不清,結節狀,鏡下見癌組織以腺泡或小梁狀結構為主,而無SPTP特有假乳頭狀結構。癌細胞胞核形態呈空泡狀,有明顯核仁及顯著核分裂象,一般位于細胞基底部區域。免疫組織化學特征β-catenin局灶狀陽性表達,胞核陽性率較低;該腫瘤CD56呈陰性表達。

    ③胰腺囊性腫瘤:好發人群為40-60歲女性,胰體及胰尾部常發生。CT平掃呈圓形或卵圓形囊實性腫塊,囊壁厚薄不均,可有分隔,增強后囊壁明顯強化;若惡變,囊壁上可見強化的壁結節。漿液性囊腺瘤鏡下可見小乳頭狀結構疊于大乳頭上,囊壁內層上皮為單層或假復層。粘液型囊腺瘤可見單囊或多囊,腔內含粘液,囊壁內層為高柱狀粘液上皮,腫瘤細胞可呈實心團狀或乳頭狀排列并向嚢腔內凸起,且無SPTP特征性假乳頭結構,也未見出血壞死等現象。

    ④胰母細胞瘤:該腫瘤惡性程度高,生長迅速,轉移早,臨床預后較差,常見于10歲以下男童。鑒別要點主要表現為特征性鱗狀小體;腫瘤組織成分為多源性胰腺細胞,可同時表現出腺樣分化、腺管分化及內分泌分化狀態。該腫瘤缺乏SPTP特征性表現。

    ⑤胰腺導管腺癌:最常見胰腺腫瘤,惡性程度極高,進展迅速,但起病隱匿,早期可無明顯癥狀。增強CT能夠顯示腫物大小、部位、形態及與周圍結構關系,并能判斷有無轉移及腫大淋巴結。肉眼常為邊界不清的灰黃色質硬結節,腫瘤細胞高中分化呈大小不等的腺管樣排列,個別腫瘤出現微乳頭狀結構和透明細胞表型,腫瘤呈浸潤性生長,間質呈促纖維結締組織增生,與SPPT多細胞少間質及假乳頭狀結構不同。免疫組化胰腺導管腺癌表達上皮標記物而vimentin陰性。

    5、發病機制及組織來源

    SPTP發生機制目前尚未明確。有研究表明與β-catenin和E-cadherin基因變異和異常表達有關。β-catenin是一種細胞骨架蛋白,是粘連系統的主要成分,同時參與Wnt信號轉導通路激活,能與E-cadherin形成復合結構,在細胞粘附中發揮著重要作用。Abraham等對20例SPTP研究發現幾乎所有病例都發生APC和β-catenin信號轉導通路的改變,其中95%胞核β-catenin顯示陽性表達,90%發生β-catenin基因變異。Müller-Hocker等研究發現β-catenin在SPTP陽性表達率高達100%,但100%呈胞核/胞質陽性表達,說明其可能還有3號外顯子外其他外顯子突變,因此有待于大樣本深入研究探討。

    關于腫瘤起源目前有兩種看法:一種來自于多能性胰腺細胞,另一種考慮女性的生殖胚胎起源。WHO于2000年將其定位為胰腺外分泌腫瘤。隨著大量電鏡及免疫組化等研究結果出現,發現該腫瘤細胞具有多向分化能力,即內分泌、外分泌、局灶上皮等分化方向。電鏡研究發現腫瘤細胞存在著內分泌細胞、導管及腺泡的分化。免疫組化結果也提示該腫瘤具有多向表達能力,研究者認為SPTP起源細胞與任何一種胰腺細胞都不相同,其組織起源的一個重要性為胰腺胚胎多能干細胞。電鏡檢查可見瘤細胞內出現類似于腺泡細胞酶原顆粒樣顆粒,文獻報道ATT在SPTP中幾乎全部陰性表達;Syn是上皮型和神經性神經內分泌腫瘤特異性標志,約70%SPTP中可見表達,呈局灶陽性,不同于胰腺NET彌漫強陽性表達;Nestin蛋白是目前公認胰腺干細胞的標志,Zulewski等研究報道SPTP中Nestin呈胞質彌漫陽性表達,提示該腫瘤可能起源于多能干細胞;Dong等研究發現胰島素和胰高血糖素在SPTP中呈陽性表達,提示SPTP具有內分泌和外分泌細胞的雙重分化特征。

    6、臨床治療和預后

    雖然SPTP屬低度惡性腫瘤,目前手術切除是首選及最有效的治療方法。手術原則是完整切除腫瘤并最大可能保留胰腺組織。手術方式選擇主要取決于腫瘤的生長部位、大小、邊界、包膜是否完整、血管及周圍組織臟器侵犯、淋巴轉移、胰管擴張程度及術中冰凍病理檢查結果等;出現侵襲性生長還應同時行胰周淋巴結清掃;對于侵襲血管的腫瘤應可在風險可控范圍內爭取行腫瘤加血管切除。胰體尾部的腫瘤可行保留或不保留脾臟的胰腺遠端切除;胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除術。關于放化療手段治療SPTP是否有效,目前存在意見分歧。也有報道稱放療對于姑息性切除患者具有—定效果。關于放化療對SPTP的療效還需進一步研究和探討。還有報道稱性激素受體陽性病人采用內分泌治療也取得了一定療效。

    患者腫瘤切除后5年生存率為95%-97%,術后5年局部復發率<10%。增加該腫瘤復發風險因素包括:首次手術時出現腫瘤轉移,附近器官侵襲,淋巴血管侵襲、腫瘤大?。ù笥?cm)、患者年齡、腫瘤破裂和切緣陽性等。

    7、結語

    SPTP是一種好發于年輕女性的低度惡性腫瘤,但具有復發轉移能力,臨床表現無特異性且容易被誤診為良性病變。組織學特征為假乳頭狀結構,是診斷重要形態學標志。手術切除是SPTP首選的治療手段。其他的治療方式仍有待于進一步探索和驗證。發病機制可能與β-catenin和E-cadherin的基因變異和異常表達有關。

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    發表于:2023-12-17

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